Développement de la schizophrénie, une conséquence de la dérégulation mitochondriale ?

Des chercheurs de l’Université Rutgers et Emory apprennent à mieux comprendre comment la schizophrénie se développe en étudiant le facteur de risque génétique le plus connu. Lorsqu’une petite partie du chromosome 3 est manquante – ce qu’on appelle le syndrome de délétion 3q29 – le risque de schizophrénie est multiplié par 40 environ.

Les chercheurs ont maintenant analysé les modèles superposés d’activité génique altérée dans deux modèles de syndrome de délétion 3q29, y compris des souris où la délétion a été conçue à l’aide du CRIPSR, et des organoïdes du cerveau humain, ou des cultures de tissus tridimensionnels utilisées pour étudier la maladie. Ces deux systèmes présentant tous deux une fonction mitochondriale altérée. Ce dysfonctionnement peut provoquer des déficits énergétiques dans le cerveau et entraîner des symptômes et troubles psychiatriques.

“Nos données soutiennent fortement l’hypothèse selon laquelle la dérégulation mitochondriale contribue au développement de la schizophrénie”, a déclaré Jennifer Mulle, professeure agrégée de psychiatrie, de neurosciences et de biologie cellulaire à la faculté de médecine Rutgers Robert Wood Johnson et co-auteure principale de l’étude publiée dans Science Advances. Selon lui “L’interaction entre la dynamique mitochondriale et la maturation neuronale est un domaine important et doit être étudié davantage pour plus de compréhension sur le phénomène.”

Mulle, membre du Center for Advanced Biotechnology and Medicine de Rutgers, et ses collègues ont montré pour la première fois que la délétion 3q29 était un facteur de risque de schizophrénie en 2010. Les résultats convergent avec les travaux sur un autre facteur de risque génétique de la schizophrénie, le syndrome de délétion 22q11 (ou syndrome de DiGeorge), qui s’est également avéré impliquer une fonction mitochondriale perturbée.

“Pour les variantes génétiques associées à la schizophrénie, nous voulons comprendre la pathologie primaire au niveau cellulaire “, a déclaré Ryan Purcell, professeur adjoint de biologie cellulaire à la faculté de médecine de l’Université Emory et co-auteur principal de l’étude. “Cela nous donne un point d’appui qui pourrait aider à réduire la complexité polygénique de la schizophrénie et à mieux comprendre la neurobiologie.”

Environ une personne sur 30 000 naît avec le syndrome de délétion 3q29. En plus d’augmenter le risque de schizophrénie, la délétion 3q29 peut inclure une déficience intellectuelle, des troubles du spectre autistique et des malformations cardiaques congénitales. L’effet de la délétion 3q29 sur le risque de schizophrénie est supérieur à celui de n’importe quelle variante génétique connue, mais les contributions des gènes individuels à la délétion sont encore en cours d’élucidation.

La découverte selon laquelle diverses délétions chromosomiques associées à la schizophrénie altèrent les mitochondries va à l’encontre des attentes dans le domaine selon lesquelles de telles mutations devraient altérer les protéines des synapses qui relient les neurones. Cependant, les mitochondries sont essentielles au fonctionnement des synapses gourmandes en énergie. Ces modèles ne peuvent donc pas être en conflit.

Il était également surprenant que les cellules 3q29 aient des mitochondries qui fonctionnent mal, car un seul des 22 gènes délétés semble coder pour une protéine située dans les mitochondries. Cependant, ce gène ou d’autres dans cet intervalle pourraient plutôt réguler la production ou l’importation de protéines mitochondriales, ont indiqué les chercheurs.

Les mitochondries, présentes dans chaque cellule, produisent de l’énergie à partir du sucre ou des graisses. Parfois, ce processus est aérobie (effectué avec un supplément d’oxygène provenant de l’air inhalé) et parfois anaérobie (effectué sans oxygène).

En raison d’une fonction mitochondriale altérée, les cellules 3q29 manquent de flexibilité métabolique, ce qui signifie que leurs mitochondries ont des difficultés à s’adapter aux changements de sources d’énergie. Cela peut interférer avec le développement neuronal, car les neurones en maturation doivent dépendre de la production d’énergie aérobie à mesure qu’ils se différencient.

Les résultats illustrent comment la délétion 3q29 affecte tout le corps, pas seulement le cerveau : les effets sur les mitochondries sont observés dans les cellules rénales ainsi que dans les cellules cérébrales. Les individus atteints du syndrome de délétion 3q29 ont également tendance à être plus petits, probablement en raison d’une altération du métabolisme des graisses.

“À terme, nous voulons comprendre quels changements cellulaires comme ceux-ci sont liés à des résultats cliniques spécifiques, ce qui pourrait aider à concevoir des stratégies thérapeutiques plus efficaces”, a déclaré Purcell.

Source : MedicalXpress
Article adapté et traduit de l’anglais par Mazo KONE/JSTM